二　硝酸酯临床应用及相关临床实验

　　硝酸酯临床应用指征主要有以下三种（Editorials：　Abrams　AJC　198964：931　）

　　1.心肌缺血综合症：稳定心绞痛，不稳定心绞痛，冠状动脉痉挛，无痛性心肌缺血，急性心肌梗死

　　2.充血性心力衰竭：扩张血管，降低前后负荷

　　3.控制血压：急症高血压，手术期高血压，老年收缩期高血压

　　到目前为止没有新的临床指征增加。

　　（一）心肌缺血

　　1在心肌缺血治疗中的作用机制

　　氧的供需不平衡是引起心肌缺血的主要原因。心肌缺血治疗包括降低氧耗量和增加氧供两个方面。降低氧耗的药物有硝酸酯类药物，β受体阻滞剂和钙拮抗剂；增加氧供的方法有冠状动脉旁路移植；溶栓治疗；扩张冠状动脉的药物（硝酸酯类药物、钙拮抗剂）；冠状动脉内球囊扩张及支架术；冠状动脉内激光、旋切、旋磨治疗；主动脉内气囊反搏术可同时降低氧耗并增加氧供。

　　硝酸酯治疗心肌缺血的机制：1降低氧耗量：（1）扩张静脉，前负荷下降，室壁张力减小，氧耗量下降；（2）扩张动脉，降低后负荷，氧耗量下降。2增加氧供的机制：（1）扩张冠状动脉：改善冠状动脉痉挛；扩张偏心性病变血管；开放冠状动脉侧支循环；显著降低血管阻力，增加冠状动脉血流量。（2）减少静脉回流。心肌灌注主要依赖舒张期的冠状动脉血流。心肌灌注压=ADP-LVEDP，（ADP：动脉舒张压；LVEDP：左室舒张末期压力）。静脉回流减少，使LVEDP降低，因此心肌灌注压增加，心肌血流量增加。

　　2硝酸酯用于心肌缺血的临床效益

　　缓解心绞痛，增加运动耐量，改善心肌缺血（心电或核素的检查指标）；减少急性冠脉综合征的发生。（Cir　1970，41：869　；AJC　1979，43：265

　　；Cir　1977，56：205；Lancet　1988，1：1088　；Clin　Cardiol　1999，20：303）

　　以上指标均为临床替代指标。临床替代指标是短期指标。观察药物的长期指标即：预后终点指标，可用以观察药物对长期预后的影响。短期指标结果有时和长期预后并不一致。

　　3相关的临床试验

　　自80-90年代循证医学概念引入临床后，要求不单要看药物的短期的疗效，更重要是要观察其对长期预后的影响。硝酸酯的临床治疗作用很明确，那么长期治疗结果又如何？

　　评价硝酸酯类药物治疗对长期预后影响的试验有：

　　（1）1991年的ISIS-4随机开放试验　入选58050急性心肌梗死后患者分为三组，分别使用药物：开搏通、单硝酸异山梨醇酯、Mg治疗。观察终点为死亡率及事件发生率；观察时间为1年。

　　结果未能证明单硝酸异山梨醇酯及Mg对预后有影响，为中性结果。

　　（2）1992年的GISSI-3随机开放试验　入选18995名急性心肌梗死后患者分三组，分别使用药物：赖诺普利、静脉硝酸甘油及贴膜、安慰剂。治疗6周并随访6月。观察预后终点：生存率及左心室功能。未能证明硝酸甘油对预后有影响。

　　以上两个试验结果发表后，临床上曾认为硝酸酯似乎并不是一个很满意的药物，短期治疗有效，长期结果并未见好处，有一段时间曾在临床上引起混乱。

　　最近对这些问题有不少评论，也澄清了一些问题，Niemeyer　M.G.（120　years　of　Nitrate　Therapy，2000）和Teo　K.K（AHJ　1999，138：400，Editorial）对上述试验结果发表评论，其观点总结有以下三点：

　　（1）GISSI-3及ISIS-4研究为非双盲研究，影响了对比结果（受主观因素影响）

　　（2）有缺血症状的患者不可能作长期安慰剂对照研究。

　　服用安慰剂患者，由于目前无其他药物可替代硝酸酯预防心绞痛发作，因此后期使用了硝酸酯类药物，因此，并非真正的安慰剂对照。

　　（3）观察长期预后的临床试验中，硝酸酯药物耐药性的问题不能很好解决。

　　硝酸酯类药物长期应用可产生耐药性，临床上通过改变用药时间、剂量来解决耐药性的问题。但临床试验中药物用法、剂量固定，不可以随意调整用药剂量。长期固定剂量服用硝酸酯药物，多数患者均耐药，此与实际临床应用完全不同。

　　由于目前临床试验不能解决双盲，随机和长期安慰剂对照及长期用药耐药性的问题，因此GISSI-3及ISIS-4不能正确评判硝酸酯对长期预后的影响。

　　（二）心力衰竭

　　1.硝酸酯用于心力衰竭的治疗机理

　　（1）减少静脉回流，降低心脏前负荷，减轻肺淤血；

　　（2）大剂量时可降低动脉阻力，增加心排量，治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量可能需要较大。

　　2.临床效益（替代终点）（Cir　1991，84：2040　；AJC　1996，77：31；AJC　1996，77：41；Cir　1994，89：1609；AJC　1998，81：57）硝酸酯可改善心衰症状，增加心肌收缩功能，提高运动耐量，改善血流动力学，减小左室容积及二尖瓣返流

　　3.相关临床试验（预后终点）

　　（1）1986年V-HeFT　Ⅰ随机、双盲研究，入选642例，慢性心力衰竭患者，使用药物为：肼苯达嗪+二硝酸异山梨醇酯（H+I）、哌唑嗪、安慰剂，随访3年，观察预后终点：死亡率。结果，H+I与安慰剂或哌唑嗪比较，降低心衰的死亡率。

　　（2）1991年的V-HeFT

　　Ⅱ随机、双盲研究，入选804例慢性心力衰竭患者，使用药物：依那普利，肼苯达嗪+二硝酸异山梨酸酯（H+I），随访2.5年。发现依那普利改善生存率优于H+I.联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好。

　　在硝酸酯对慢性心力衰竭的长期治疗的研究中，做到双盲，随机和安慰剂对照。硝酸酯为慢性心力衰竭的辅助治疗，改善心脏功能；对生存期的改善，硝酸酯和肼苯达嗪联合用药比安慰剂好，但不如ACEI.

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