(四)生物利用度和生物等效性试验设计与原则

　　生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下,给以相同的剂量,其吸收速度和程度没有明显的差异.

　　1生物样品分析方法的基本要求

　　①特异性强;②灵敏度高;③精密度好;④准确度高;⑤标准曲线应覆盖整个待测的浓度范围，不得外推。

　　2普通制剂

　　1)研究对象

　　生物利用度和生物等效性一般在人体内进行，应选择正常、健康的自愿受试者，其选择条件为：年龄一般为16～40周岁，男性，体重为标准体重±10%。受试者应经肝、肾功能及心电图检查，试验前两周至试验期间停用一切药物，试验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料。受试者必须有足够的例数，要求至少18～24例。

　　2)参比制剂

　　研究必须有参比制剂作对照。其安全性和有效性应合格。其选择原则为：进行绝对生物利用度应选用静脉注射剂为标准参比制剂。进行相对生物利用度或生物等效研究时应考虑选择国内外已上市相同剂型的市场主导制剂作为标准参比制剂。只在国内外没有相应的制剂时，才考虑选用其他类型相似的制剂为参比制剂。

　　3)试验制剂 试验制剂的安全性应符合要求，应提供溶出度、稳定性、含量或效价等数据。测试的样品应为中试放大样品。

　　4)试验设计

　　对于一个受试制剂，一个标准参比制剂的两制剂试验，通常采用双周期交叉随机试验设计，两个试验周期至少要间隔活性物的7～10个半衰期，通常为1周。

　　一个完整的血药浓度-时间曲线，应包括吸收相、平衡相和消除相。每个时相内应有足够的取样点，总采样点不少于11个点，一般吸收相及平衡相应各有2～3个点，消除相内应取6～8个点，如缓、控释制剂，取样点应相应增加。整个采样期时间至少应为3～5个半衰期或采样持续到血药浓度为Cmax的1/10～1/20。

　　5)服药剂量的确定

　　在进行生物利用度研究时，药物剂量一般应与临床用药一致。若因血药浓度测定方法灵敏度有限，可适当增加剂量，但应以安全为前提，所用剂量不得超过临床最大用药剂量。受试制剂与标准参比制剂最好为等剂量。

　　6)研究过程 受试者禁食过夜，受试制剂或标准参比制剂，用200～250ml温开水送服，2～4小时后进统一饮食。

　　7)药物动力学分析 主要的药物动力学参数为生物半衰期(t1/2)、峰浓度(Cmax)、达峰时间(tmax)和血药浓度-时间曲线下面积AUC。Cmax 、tmax应采用实测值，不得内推。

　　8)生物利用度的计算

　　9)生物利用度与生物等效性评价

　　受试制剂的参数AUC的95%可信限落于标准参比制剂的80%~125%范围内，对Cmax可接受范围在70%～145%，而且受试制剂相对生物利用度应在80%～120%范围，则可认为受试制剂与参比制剂生物等效。

　　1. 缓释、控释制剂

　　1)单剂量、双周期交叉试验 过程与要求同普通制剂;

　　2)多剂量、双周期稳态研究 目的是研究两种制剂多剂量用药达稳态的速度与程度，以及稳态血药浓度的波动情况。

　　试验设计及过程

　　连续服药时间至少经过7个半衰期，至少要测量连续3天的谷浓度，以确定血药浓度是否达稳态。取样点最好安排在不同天的同一时间，以抵消时辰药代动力学的影响且便于比较。

　　药物动力学参数

　　波动度 DF

　　关于生物利用度和生物等效性试验设计的错误表述是

　　A.研究对象的选择条件为：年龄一般为18～40岁，体重为标准体重±10%的健康自愿受试者

　　B.在进行相对生物利用度和生物等效性研究时应首先选择国内外已上市相同剂型的市场主导制剂为标准参比制剂

　　C.采用双周期交叉随机试验设计，两个试验周期之间的时问间隔不应少于药物的10个半衰期

　　D.整个采样期时间至少应为3～5个半衰期或采样持续到血药浓度为Cmax的1/10～1/20

　　E.服药剂量一般应与临床用药一致，受试制剂和参比制剂最好为等剂量

　　答案：A