第四节　血细胞代谢与铁代谢

　　一、红细胞代谢

　　哺乳类动物在成熟过程中要经历一系列的形态和代谢的改变。早幼红细胞具有分裂繁殖的能力，细胞中含有细胞核、内质网、线粒体等细胞器，与一般体细胞一样，具有合成核酸和蛋白质的能力，可进行有氧氧化获得能量。到网织红细胞已无细胞核，不能进行核酸的生物合成，但尚含少量的线粒体与RNA，仍可合成蛋白质。成熟红细胞除细胞膜外，无其他细胞器结构，因此不能进行核酸和蛋白质的生物合成，以酵解为主要供能途径， 所产生的能量维持红细胞膜和血红蛋白的完整性及正常功能，使红细胞在冲击、挤压等机械力和氧化物的影响下仍能保持活性。此外，在酵解过程中还可产生一种高浓度的小分子有机磷酸酯-2，3二磷酸甘油酸(2，3-DPG)，井通过它对血红蛋白的携氧功能进行调节。

　　红细胞中最主要的成分是血红蛋白(hemogobin，Hb)是血液运输氧气和二氧化碳的物质基础。血红蛋白是由珠蛋白和血红素(heme)缔合而成，血红素是含铁的卟啉化合物，如图18-11所示，

　　卟啉由四个吡咯环组成，铁原子位于其中，由于血红素有共轭结构，性质较稳定。除此之外，血红素也还是细胞色素的辅基，有重要的生理功能。此外，铁是血红素等物质的重要组成成分，它在体内也有特殊的代谢规律，故将在此作扼要介绍。

　　(一)血红素的生物合成

　　核素示踪实验表明：血红素合成的原料是琥珀酰辅酶A、Gly和Fe2+。主要在有核红细胞和网织红细胞中合成，合成的起始和终末阶段在线粒体中进行，中间过程则在胞液中进行。合成过程如下：

　　1、δ-氨基—γ-酮基戊酸的生成在线粒体内，首先由琥珀酰辅酶A与Gly缩合成δ-氨基—γ-酮基戊酸（δ-amino levulinic acid，ALA），催化此反应的酶是ALA合成酵，辅酶是磷酸吡哆醛。该酶受血红素的反馈调节， 是血红素合成的限速酶。

　　2、色素原的生成在胞液中，2分子ALA在ALA脱水酶催化下，脱水缩合成1分子胆色素原(原称卟胆原，porphobilinogen，PBG)。ALA脱水酶含琉基，对铅等重金属敏感。

　　3、尿卟啉原Ⅲ及粪卟啉原Ⅲ的生成在胞液内，4分子胆色素原在尿叶琳原I合成酶催化下脱氨缩合成1分子线状四吡咯，再在尿卟嘛原Ⅲ同合成酶作用下生成尿卟啉原Ⅲ。

　　4、血红素的生成胞液中生成的粪卟啉原Ⅲ再进入线粒体，经氧化脱羧酶催化，使其2，4位两个丙酸基(P)氧化脱羧变成乙烯基(V)，从而生成原卟啉原Ⅸ。再由氧化酶催化，使其4个连接吡咯环的甲烯基氧化为甲炔基，则变为原卟啉Ⅸ(protophorphyrin Ⅸ)。通过亚铁螯合酶(ferrochelatase)又称血红素合成酶的催化，原卟啉Ⅸ与Fe2+结合，生成血红素。铅等重金属对亚铁螯合酶也有抑制作用。血红素生成后从线粒体转运到胞液，在骨髓的有核红细胞及网织红细胞中与珠蛋白结合为血红蛋白。正常人每天约合成6克血红蛋白，相当于210mg血红素。

　　(二)血红素合成受多种因素的调节，主要有：

　　(1)血红素对ALA合成酶有反馈抑制作用。一般情况下，血红素合成后能迅速与珠蛋白结合成血红蛋白，无过多的血红素堆积，但当血红素合成速度大于珠蛋白合成速度时，过量的血红素可被氧化成高铁血红素，后者是ALA合成酶的抑制剂，从而导致血红素成速度减慢。但目前认为血红素在体内可与一种阻抑蛋白结合使其转变为具有活性的阻抑蛋白，该蛋白可抑制ALA合成酶的合成，由于ALA合成酶的半寿期仅1小时，较易受到酶合成抑制的影响，并且认为此种调节发挥主要作用，而血红素对ALA合成酶的负反馈作用则是处于次要地位。

　　(2)促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的调节：促红细胞生成素主要是由肾脏生成，是α1球蛋白含166个氨基酸残基的糖蛋白，含糖量30％。促红细胞生成素的生成量受机体对氧的需要及氧的供应情况的影响，当循环血液中红细胞容积减低或机体缺氧时．促红细胞生成素的分泌量增加。其释放入血并到达骨髓，作用于骨髓成红细胞上的受体，与其它的造血因子如白细胞介素-3和胰岛素样生长因子共同促进红细胞的分化与成熟。EPO是红细胞生成的主要调节剂。目前临床上已有运用基因工程方法制造的促红细胞生成素治疗肾脏疾病所引起的贫血。

　　铁卟啉合成代谢异常而导致卟啉或其中间代谢物排出增多，称为卟啉症(porphyria)。该症有先天性和后天性两大类。先天性卟啉症是由某种血红素合成酶系遗传性缺陷，后天性卟啉症则主要指由于铅中毒或某些药物中毒引起的铁卟啉合成障碍，铅等重金属中毒抑制ALA脱水酶和亚铁螯合酶两种酶外，还能抑制尿卟啉合成酶。由于ALA脱水酶和亚铁螯合酶对重金属的抑制作用极为敏感．因此血红素合成的抑制是铅中毒的重要标志。此外亚铁螯合酶还需谷胱甘肽等还原剂的协同作用，如还原剂量减少也会影响血红素的合成。

　　(3)雄激素睾丸酮在肝内还原生成的β-氢睾酮，能诱导ALA合成酶的合成，从而促进血红素和血红蛋白的生成。此外，许多药物如巴比妥、灰黄霉素等对ALA合成酶的合成也有诱导作用，这是由于这类化合物代谢需要细胞色素P450,而细胞色素P450的生成需消耗血红素，使细胞中血红素的下降，故它们对于ALA合成酶的合成具有去阻抑作用。

　　血红蛋白的合成

　　血红蛋白中珠蛋白的合成与一般蛋白质相同。珠蛋白的合成受血红素的调节。血红素的氧化产物高铁血红素能抑制血红素的生物合成过程，详见蛋白质的生物合成这一章。

　　(三)叶酸、维生素B12对红细胞成熟的影响

　　细胞分裂增殖的基本条件是DNA合成。叶酸、维生素B12对DNA合成有重要影响。叶酸在体内转变为四氢叶酸后作为一碳单位的载体，以N10-甲酰四氢叶酸、N5，N10-甲炔四氢叶酸、N5，N10-甲烯四氯叶酸等形式，参与嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的合成，故叶酸缺乏时，核苷酸特别是胸腺嘧啶核苷酸合成减少，红细胞中DNA合成受阻，细胞分裂增殖速度下降，细胞体积增大，核内染色质疏松，导致巨幼细胞性贫血。

　　体内叶酸多以N5-甲基四氢叶酸形式存在，发挥作用时，N5甲基四氢叶酸与同型半胱氨酸反应生成四氢叶酸与甲硫氨酸[见蛋白质代谢中的甲硫氨循环]，此反应需N5-甲基四氢叶酸转甲基酶催化，而维生素B12是该酶的辅酶成分，故当维生素B12缺乏时，转甲基反应受阻，影响四氢叶酸的周转利用．间接影响胸腺嘧啶脱氧核苷酸的生成，同样导致巨幼细胞性贫血。

　　(四) 成熟红细胞的代谢特点

　　1．能量代谢及2，3-二磷酸甘油酸支路成熟红细胞缺乏全部细胞器，仅由细胞膜与细胞质构成。红细胞中90％-95％的能量来源于糖酵解途径，少量通过磷酸戊糖途径。人体内的红细胞每天约消耗25g葡萄糖。糖酵解中产生的ATP主要用于维持细胞膜上钠泵的正常功能，只有在消耗ATP的情况下，方能维持红细胞的离子平衡及其特定的形态。当ATP缺乏时，Na+进入细胞增多，可使细胞膨胀而易于溶血。此外少量的ATP也用于谷胱甘肽、NAD+等的生物合成。

　　2，3-二磷酸甘油酸支路（2，3-DPG bypass）是红细胞的糖代谢中的一个特点，在糖酵解过程中 生成的1，3-二磷酸甘油酸(1，3-DPG)有15％-50％可转变为2，3-DPG，后者再脱磷酸变成3-磷酸甘油酸，并进一步分解生成乳酸。此2，3-DPG侧支循环称2，3-DPG支路。

　　产生此支路的原因是红细胞中存在的DPG变位酶和2，3-DPG磷酸酶，且前者酶活性大于后者，所以2，3-DPG可以积聚起来，而且，2，3-DPG支路中的两步反应均是放能反应，可放出58．52kJ(14KCal)能量，故反应不可逆。

　　2，3-DPG支路的生理意义有两方面：一是支路中生成的2，3-DPG可降低血红蛋白对氧 的亲和力，促进Hb放出O2，有利于组织细胞的需要。二是可以减少糖酵解中能量的产生，使ATP、1，3-DPG不致堆积，ADP、Pi不会太少，从而利于糖酵解不断进行。

　　2．红细胞中的氧化还原系统红细胞内有下列主要氧化还原系统：

　　(1)NAD+／NADH+，来自糖酵解和糖醛酸循环。

　　NADP+／NADPH+，来自磷酸戊糖旁路。在红细胞内所消耗的葡萄糖约有5％-10％是通过该途径，所产生的NADPH在氧化还原系统中起重要作用。

　　（3）GSSG/GSH ，在红细胞中，可有Glu、Cys、Gly三种氨基酸合成谷胱甘肽(Glutathione,GSH)其含量可高达70mg／lOOml而且几乎全是还原型。另外，还有抗坏血酸。一般称 GSH和抗坏血酸是非酶促还原系统，而NADH和NADPH为酶促还原系统。由于红细胞中存在着上述还原系统，所以红细胞内的血红蛋白只有少量被氧化成高铁血红蛋白(methemoglobin，MHb)，一般仅占总Hb量的1％--2％，MHb分子中为Fe3+，失去携氧能力， 如血中MHb生成过多而又不能及时还原，则出现紫绀等症状。除上述作用外，红细胞中的还原系统还具有抗氧化剂，维护巯基酶的活性和使其他膜蛋白处于还原状态的重要作用。

　　脂代谢

　　成熟红细胞由于缺乏完整的亚细胞结构，所以不能从头合成脂肪酸。成熟红细胞中的脂类几乎都位于细胞膜。红细胞通过主动摄取和被动交换不断地与血浆进行脂类交换，以满足其膜脂不断更新及维持其正常的脂类组成、结构和功能。

　　白细胞代谢

　　粒细胞、淋巴细胞和单核吞噬细胞三大系统共同组成人体白细胞，主要功能是对外来病原微生物的入侵起抵抗作用。在免疫学将详细介绍淋巴细胞，而白细胞的代谢与白细胞的功能密切相关，在此只扼要介绍粒细胞和单核吞噬细胞的代谢。

　　糖代谢

　　粒细胞中的线粒体很少，故糖酵解是主要的糖代谢途径，中性粒细胞能利用外源性的糖和内源性的糖原进行糖酵解，为细胞的吞噬作用提供能量。单核吞噬细胞虽能进行有氧氧化和糖酵解，但糖酵解仍占很大比重，在中性粒细胞中，约有10％的葡萄糖通过磷酸戊糖途径进行代谢。中性粒细胞和单核吞噬细胞被趋化因子激活后，可启动细胞内磷酸戊糖途径，产生大量的还原型NADPH。经NADPH氧化酶递电子体系可使氧接受 单电子还原，产生大量的超氧阴离子。超氧阴离子再进一步转变成H202、0H·等自由基，发挥杀菌作用。

　　脂代谢

　　中性粒细胞不能从头合成脂肪酸。单核吞噬细胞受多种刺激因子激活后，可将花生四烯酸转变成血栓素和前列腺素，在脂氧化酶的作用下，粒细胞和单核吞噬细胞可将花生四烯酸转变为白三烯，它也是速发性过敏反应的慢反应物质。

　　蛋白质和氨基酸代谢

　　氨基酸在粒细胞中的浓度较高，特别是组氨酸脱羧后的代谢产物组胺的含量尤其多。这是由于组胺参与白细胞激活后的变态反应。成熟粒细胞缺乏内质网因此蛋白质的合成量极少，而单核吞噬细胞具有活跃的蛋白质代谢,能合成各种细胞因子、多种酶和补体。

　　二、铁代谢

　　铁是体内含量最多的一种微量元素，约占体重的0.0057%

　　(一)铁的生理功能

　　铁是体内合成各种含铁蛋白质如血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素体系、过氧化物酶、过氧化氢酶、铁蛋白等的原料，主要是合成血红素。正常成人男子体内含量总量约3--4g，女性稍低．其中60％--70％的铁存在于血红蛋白中。

　　(二)铁的来源

　　食物中每日供应10mg以上的铁，但仅吸收10％以下。成人每日红细胞衰老破坏释放 约25mg的铁，大部分可储存反复利用。每日需铁lmg左右来补充胃肠道粘膜、皮肤、泌尿道所丢失的铁。妇女月经、妊娠及哺乳期，儿童、青少年生长发育阶段需铁量较多。反复出血者可出现缺铁症状。

　　(三)铁的吸收

　　铁的吸收部位主要在十二指肠及空肠上段。溶解状态的铁易于吸收。影响铁吸收的主要因素有：

　　1．酸性条件有利于铁的吸收。食物中铁多数以Fe3+状态存在，与有机物紧密结合。而当pH<4时，Fe3+能游离出来，并与果糖、维生素c、柠檬酸、蛋白质降解产物等形成复合物。维生素c及Cys等还可使Fe3+还原成易吸收的Fe2+，所形成的复合物在肠腔中水溶性大而易被吸收，胃酸缺乏时易引起缺铁性贫血。

　　2．血红蛋白及其他铁卟啉蛋白在消化道中分解而释出的血红素，可直接被吸收，并在肠粘膜细胞中释出其中的铁。

　　3．植物中的植酸、磷酸、草酸、鞣酸等能使铁离子形成难溶的沉淀，影响铁的吸收。铁吸收后在肠粘膜细胞中立即氧化成Fe3+，以铁蛋白形式储存，或输送入血。缺铁者以Fe2+形式入血增多，体内铁储存量降低或造血速度快时，铁吸收率增加。

　　(四)铁的运输与储存

　　肠中吸收入血的Fe2+被铜蓝蛋白氧化成Fe3+，再与脱铁运铁蛋白结合成运铁蛋白(transferrin)，是铁的运输形式，血浆运铁蛋白将90％以上的铁运到骨髓，用于血红蛋白的合成，小部分与脱铁铁蛋白(apoferririn)结合成铁蛋白(ferritin)储存于肝、脾、骨髓等组织，血铁黄素(hemosiderin)也是铁的储存形式，但不如铁蛋白易于动员和利用。

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