1.酯类药物的分解;很多含有酯的药物,在溶液中容易被水解生成有机羧酸和醇的混俣物。这种水解主要是碳原子和氧原子之间即酰一氧键之间的共价键的。虽然个别酯类(主要是低分子量的伯醇酯类药物)在单纯的水中也能产生明显的水解,但大多数酯类药物需要H、OH或方义的酯一碱或某种酶(例如水解酶)的催化下才能加速其反庆,使反太进行完全。酯的酸或碱催化水解的动力学方程式通式:
d[酯]/dt=-k[酯][H+]
d[酯]/dt=-k[酯]O[H-]
故为二级反应。但如[H-]或[OH+]>>[酯],或用缓冲盐保持[H-]或[OH+]于几乎不变,则:d[酯]/dt=-k[酯][酯]故为伪一级反应。酯的水解常为一级或伪一级动力学反庆但有时是二级反应。琥珀酰氯化胆碱较氯化乙酰胆碱稳定,注射液(PH3-5)可以98-1000,30分钟灭菌粉剂安瓿为宜。琥珀酰氯化胆碱溶液在PH3.7左右时最为稳定,在P0.9-8.5不解反应是一级反应,反应速度常数可用嗵式K=1.36×10”exp(-17230/RT)计算。本品水解酸一碱催化,例如醋酸盐缓冲液(600,离子强度=0.2,PH=4.69,3.98)分解为二级反应,反应速度数为5×10(升/克分子小时)。故该注射液不应含有缓冲剂;。羧酸酯(R-C-OR)的水解程度与R的结构关系很大,R基愈大或碳上的烷基或其他基团占据的间愈大,则阻碍H或OH对酯寒攻的作用愈大,故该酯尖药物愈不易被水解所以溴本辛、普鲁本辛就比较稳定,但要制成可以以久使用的水溶液还是困难的,制成片剂时水分也应注意,普鲁本辛片剂的水份如果超过3%,贮藏一年以后咕吨酸的含量将超过药典规定(>2%)。
2.酰胺类药物的水解本类药物比相应的酯类药物可稳定,例如盐普鲁卡因胺比盐酸普鲁卡因要稳定。但有些酰胺药物,由于结构上的特殊原因。也比较容易被水解。现举常见的几种药物为例子以说明:①青霉素类药物:青霉素类药物分屯结构中的B内酰胺环是四节环,内部存在张力,在H、OH影响下易于裂环而失效。例如青霉素G钾,水溶液室温贮藏7天,效从下降80%左右,因此只能制成灭粉针安瓿。根据实验青霉素G钾在PH6.5时最稳定。用枸椽酸盐缓冲液(PH6.5)制成的溶液至多也只能用三天。PH2,24℃时的半衰期仅18.5分钟,故不可口服。②巴比妥类钠:巴比妥类是六节不的酰胺类药物,不易水.在溶解度小,通常用钠盐作注射液可被空气中的CO2作巴比妥类分子结构中的亚酰基酸的性比碳酸还弱,故其钠墁溶液可空气中的CO2作用生成巴比肝的沉淀,故灭菌粉针宜用无CO2的注射用水溶解。钠盐水溶液(灌注于安瓿中,无CO2)在加温(灭菌时的湿度)或室温贮藏一个朋,约有22%分解。用60%的丙的二醇为溶剂电的注射泫则甚为稳定,至少可用一年。③氯霉素:氯霉素的化学性质比较,干燥粉末闭密保存二年,其抗菌效力几乎不变。溶液(水中溶解度:1:400)煮沸五小时,效价几首无显著变化。在显著碱性(PH>8)时或酸性时水解较。氯霉 在PH=6时最稳定. 盐,枸橼酸及其缓冲液可促使氯霉素水解(一般酸一碱催化)。本品滴眼液通常用硼酸一硼酸钠缓冲液(PH约7),室温使用期为三个朋,贮藏于2-8中为17个月。氯霉素在PH17的上缓冲液的分解服从一级反应。国内药厂生产氯霉素滴眼液采用增加设料量的方法,但使用仍不到一年。硼砂可增加氯霉素的溶解度(可能是硼与氯霉素分子中两个羟基形成了络合盐),过去常认为硼砂可增加氯霉素的稳定性,其实不然。
3.延缓药物水解速度的方法①调节PH:以上许多实例说明药物的水解速度与溶液的PH直接有关。在较低的PH值范围内,以H-催化为主,在较高PH范围时以OH+论为主,在中间的PH范围,水解反庆能与PH无关或由H-或OH共同催化。为了肯定P具体药物水解的可以测定几个P药物的水解情况,用反应速度常数K的对数对PH作图,从贡线的最低点(转折点)可求出该药物最稳定时的PH值。实验可在料高的湿度(恒温)下进行,以但在较短的时间内取得结果。这样得到转折点以温时得到的有些不同但通常不大,可以用酸或碱缓冲溶液被所用的缓冲盐所催化(一般酸一碱催化),则级 盐应保值最低的浓度。②选用适当的溶剂:用介电常数较低的溶剂如乙醇、甘油,丙二醇、聚乙烯二醇、N,N一甲基乙酰等部分或全瓿代替水作为溶剂,可使药物的水解速度降低。但是对于个别药物却是例外,如环乙酸(C-yclamic acid)在水溶液中水解慢,在乙醇液中却显著变快。氯霉素在50%二醇溶液的水解速度也稍有增加。因此对具体药物应通过实验才能得出符合的结论。③制成维溶性盐或酯:一般而言,溶液中溶解的那部分药物才水解反应。将容易水解的药物制成难溶性的酯类衍生物,其稳定性将显著增加。水溶性愈低往往愈稳定。例如青素G钾盐、在水中溶解的而破坏已如前述,只是 普鲁卡因青霉素G(水中溶解度为1:250)就7较稳定,其混悬液中鐾光并低于20处贮藏,可以保持效价至少18个月。三乙酰竹桃霉素(Friacetylolean domycinum)。红霉素硬脂酸酯等维溶性药物,不仅化学稳定性优于母体药物,而且无味、耐胃酸;口服后比母体药物更好。④形成络合物:加入一种化合物,使它与药物形成水中可溶并且对药物有保护作用的络合物,这 络合物所以对药物有保护作用可能有空间障碍和极性效庆二种原因。⑤加入表面活性剂:在脂或酰类药物[溶液中加入适当表面活性剂,有时可以增加某些药物的稳定性,例如苯佐卡因含5%月桂酥醇硫酸钠(阴离子型表面活性剂)的溶液,可使苯佐卡因的半衰期半增中18倍,这可能是月桂醇酸钠与苯佐卡因形成胶团,苯佐卡因藏在胶团内部,减少了OH-对苯佐卡因分子中酯键的攻击。⑥改变药物的分子结构在脂类药物(R-COOR)和酰类药物(R-COOR)的a一碳原了上引入其它基团或侧链或增加R或R’碳逻的长度以增加空间效应可极性效应,可以有效地降低这些药物水解速度。⑦制成固体制剂:将药物制成固体制剂稳定性可以大大提高。⑧控制温度:湿度升高,水解反应速度随之增加。
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