⒈模式图和药-时关系表达式口服、肌肉或皮下注射用药时,和前面讨论的血管内给药不同。此时即存在药物从用药部位吸收进入血液的过程,也存在药物自体内(血液)消除的影响。由于绝大多数药物均是以被动转运的方式吸收,故上述两个过程都按一级动力学方式进行。其模式图如下(图9-6):
Xa:t时吸收部位药量
Ka:吸收速率常数其它参数同图9-3
图9-6 血管外用药模式图
根据上述关系及模式图,可建立如下微分方程组:
dxa/dt=-Ka·Xa(吸收部位药物衰减速率)
dxa/dt=-Ka·Xa--K·X(血液等药物分布室内药物衰减速率)
解此微分方程组得
若考虑口服时吸收不完全而引入吸收分数F,则:
式⒀即为单剂血管外用药时,血管浓度随时间变化的基本表达式。
⒉药动学参数及计算通过血管外用药计算药动学参数多用残数法(methodofresidual)。该法基本指导思想是,以血管外用药能获治作用的药物,必然Ka>>k,才有可能在体内达到治疗血药浓度,因此,当t足够大时,首先e-kat→0此时式⒀可写作:
C=A·e-kt取对数得lgC=lgA-kt/2.303
也就是说单剂血管外用药时,经过一段时间后,其血药浓度的变化可视做只受消除的影响,即进入消除相(图9-7)。
此时按前面介绍的单剂静脉注射药动学参数计算法,可求得A、k和消除t1/2。而在进入消除相以前的时间内,血药浓度为吸收和消除两因素共同作用的结果。若将式⒀展开移项则得
A·e-kt-C=A·e-kat,令Cr=A·e-kt-C,
图9-7 单剂血管外用药血药
浓度-时间关系及药动力学求算示意图
Cr为消除相外推段某时点血药浓度减去该时点实测浓度的残数或差值(注意不是对数值相减)。则:
Cr=A·e-kat,取对数得TgCr=IgA-kat/2.303
此即分布相药-时关系的表达式(图9-6),同理可求算得ka和吸收t1/2。
在计算其它药动学参数时,反映药物被机体吸收利用程度的吸收分数F,即生物利用度(bioavailability)是必须首先先知道的。血管外注射用药时,一般均视为F=1。而现在多数口服药在说明书中已告知F值,否则需根据某药口服时AUC与该药同剂量静脉注射时的AUC相比计算出。口服时的AUC可用前述梯形法,或按下列积分法公式求得:
其他药动学参数计算见下。
⑴表观分布容积:
⑵清除率:Cl=k·V
⑶达峰时间(timeofthepeakconcentration,tp):即血管外给药时,达到最高浓度所需时间。由于在此时,血药浓度变化速率dC/dt=0,故可推导出:
⑷峰浓度(maximumconcentration,Cmax):将tp代入式⒀可得:
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